大脑和大麻[节选]

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中风是大脑血液供应的突然中断。其他脑损伤包括缺血、创伤性脑损伤、脑震荡、脑瘤。
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内源性大麻素系统的发现对几乎所有医学领域都具有惊人的意义。
直到20世纪80年代末,大麻研究仍然是一个只涉及美国和国外少数科学家的相当深奥的领域。他们的努力受到了国家药物滥用研究所的限制,该研究所资助旨在证明大麻有害作用的研究,同时阻止大麻潜在益处的调查。然而,奈达非但没有使大麻声名狼藉,反而无意中促进了一系列有关人类大脑内部运作的重大发现。这些突破催生了一场医学革命,以及对健康和治愈的深刻理解。“通过使用一种已经存在了数千年的植物,我们发现了一种新的极其重要的生理系统,”跨国大麻素研究机构的负责人Raphael Mechoulam说。“如果我们没有看到那座工厂,我们就不可能到达那里。” 自从1965年Mechoulam的团队在以色列发现并合成THC以来,科学家们对大麻的药理学、生物化学和临床效果有了很多了解。似乎每个人对大麻都有自己的看法,但没有人真正知道它是如何起作用的。吸大麻会让你晕头转向,但它在分子水平上对大脑的影响仍然未知。目前还没有人能解释大麻是如何作为一种食欲刺激剂,它是如何抑制恶心、抑制癫痫和减轻疼痛的。没有人知道吸食大麻是如何在几秒钟内而不是几分钟内阻止哮喘发作的。没有人知道为什么它能振奋人的情绪。尽管有大量证据表明大麻可以改善多种疾病症状,但科学家花了很长时间才弄清楚大麻是如何产生各种各样的效果的

1973年,约翰•霍普金斯大学的美国研究人员发现了大脑中能够与阿片类药物结合的受体位点。当时,一些科学家预计大麻受体位点的发现将很快跟上。但这些都很难确定。15年后,圣路易斯大学医学院的一项政府资助的研究确定了哺乳动物的大脑有受体位点一种嵌在细胞膜上的特殊蛋白质分子它们对大麻树脂中的化合物有药理学上的反应。每一种细胞膜都有许多针对多种信使分子的受体,这些信使分子影响着细胞的活动。最初是由阿林•豪莱特教授和她的研究生威廉•德瓦恩发现的,大麻素受体在大脑中比其他任何g蛋白偶联受体都要丰富得多。一种由辉瑞公司合成的强效THC类似物(“CP55,940”)被标记为放射性物质,这使得研究人员能够开始绘制大脑中大麻素受体的位置图。这些受体被发现集中在负责受大麻影响的心理和生理过程的区域海马体(记忆)、大脑皮层(高级认知)、小脑(运动协调)、基底神经节(运动)、下丘脑(食欲)、杏仁核(情绪)和其他地方。脑干是控制呼吸和心跳的区域,脑干中几乎没有大麻素受体,这就是为什么从来没有人因过量吸食大麻而丧命。
1990年7月18日,召开的国家科学院医学研究所,丽莎松田宣布,她和她的同事们在国家精神卫生协会(NIMH)所取得的一个重大突破,要确切的DNA序列,编码一个THC-sensitive受体大鼠的大脑。人类也有同样的受体,它由472个氨基酸串成一条皱巴巴的链,在细胞膜上来回蠕动7次。大麻素受体是一种微妙的感应装置,它是一种微型振动扫描仪,时刻准备着捕捉流经细胞周围液体的生化信号。松田还透露,她已经成功克隆出大麻受体。

大麻受体的克隆至关重要。它为科学家们创造分子新药打开了一扇门,这些分子“适合”这些受体,就像钥匙插在一个槽里。一些关键(“激动剂”)打开受体;除了合成大麻素受体激动剂和拮抗剂外,科学家们还用缺乏这种受体的基因工程“敲除”老鼠做了实验。当给予敲除小鼠时,THC无处结合,因此不能触发任何活动。这进一步证明了四氢大麻酚是通过激活大脑和中枢神经系统中的大麻素受体而起作用的。最后,经过五千年的药用,大麻疗法的科学基础开始受到关注。 研究人员很快发现了第二种大麻素受体,称为“CB-2”,这种受体在周围神经系统和免疫系统中普遍存在。b -2受体也存在于肠道、脾脏、肝脏、心脏、肾脏、骨骼、血管、淋巴细胞、内分泌腺和生殖器官。THC刺激了CB-2受体,但这并没有导致大麻著名的精神亢奋(因为CB-2受体并不集中在大脑中);THC与中枢神经系统受体CB-1结合,引起兴奋。CB-1受体介导心理活动。CB-2调节免疫反应。大麻是一种用途广泛的物质,因为它不仅在大脑中起作用,而且在任何地方都有作用。 就像对鸦片的研究导致了脑内吗啡类物质的发现一样,大麻的研究也会导致一种天然的、内部类似四氢大麻酚的化合物的发现,也就是我们所谓的“内部大麻”。1992年,拉斐尔Mechoulam合作NIMH博士研究员威廉•迪瓦恩和Lumir Hanuš,发现一种新的神经递质,天然内源性大麻素(意思是“内部”)。这种“内源性大麻素”与四氢大麻酚附着在相同的哺乳动物脑细胞受体上。Mechoulam决定将其命名为“anandamide”,源自梵文“极乐”一词。1995年,他的团队发现了第二种主要的内源性大麻素分子“2-AG”[2-花生四烯基甘油],这种分子可以同时与CB-1和CB-2受体结合
通过追踪THC的代谢途径,科学家们偶然发现了一个迄今为止未知的分子信号系统,该系统在调节广泛的生物过程中起着至关重要的作用。这个分子信号系统调节我们如何感受疼痛、压力、饥饿、睡眠、昼夜节律、血压、体温、骨密度、生育能力、肠道耐力、情绪、新陈代谢、记忆力等等。 科学家们称之为“内源性大麻素系统”这是根据发现它的植物命名的。这个名字暗示着植物是首先出现的,但事实上,正如约翰•麦克帕特兰博士解释的那样,这个古老的内部信号系统在5亿多年前(大麻出现之前很久)就开始进化了,那时最复杂的生命形式是海绵。内源性大麻素及其受体存在于鱼类、爬行动物、蚯蚓、水蛭、两栖动物、鸟类和哺乳动物等所有动物中,昆虫除外。其漫长的进化史表明,内源性大麻素系统在动物生理学中具有非常重要和基本的作用。 制药公司的调查人员密切关注着大麻素研究的前沿进展,而科学界以外的人很少知道这些进展。内源性大麻素及其受体成为科学家们讨论的热门话题,他们在高度技术性的同行评审期刊和国际大麻素研究协会(ICRS)举办的年度会议上分享了他们的发现。大麻素研究的新兴领域的发展将为新的治疗策略对各种病理conditions-cancer、糖尿病、神经性疼痛、关节炎、骨质疏松症、肥胖、阿尔茨海默氏症、多发性硬化症、和一些奇怪的疾病病因不明,似乎他们的公分母炎症和自身免疫功能障碍。 内源性大麻素系统的发现对包括生殖生物学在内的几乎所有医学领域都具有惊人的意义。意大利特拉莫大学的Mauro Maccarrone博士将内源性大麻素系统描述为哺乳动物繁殖的“守护天使”或“看门人”。内源性大麻素信号在整个生殖过程中起着决定性的作用——从精子形成到受精、受精卵的卵管运输、胚胎植入和胎儿发育。大麻素受体在胎盘中增殖,促进胚胎和母亲之间的神经化学“对话”。内源性大麻素系统的失效会导致严重的问题,包括宫外孕和流产。母亲乳汁中内源性大麻素的适当水平对新生儿的哺乳起着至关重要的作用。婴儿绞痛被认为是内源性大麻素缺乏所致。
以色列科学家Ester Fride观察到,缺失CB受体的敲除小鼠类似于患有“发育不良”综合症的婴儿。(缺乏CB受体的老鼠不哺乳,它们会过早死亡。)这是由于内源性大麻素系统功能失调而可能出现的许多神秘症状之一。个体具有不同的先天性内源性大麻素水平和敏感性。华盛顿大学的神经学家Ethan Russo认为,“临床内源性大麻素缺乏”是偏头痛、纤维肌痛、肠易激疾病和其他一系列退化性疾病的基础,而这些疾病对大麻素治疗可能会产生积极的影响 对大型制药公司来说,大麻素研究成了敲除老鼠和人类的传奇。利用缺乏CB受体的转基因啮齿动物,研究人员能够证明,大麻素化合物可以改变疾病的进展,并在实验中减轻诱发的症状。例如,一个骨质疏松症的“动物模型”在正常小鼠和没有大麻素受体的基因敲除小鼠中建立。当一种合成大麻素药物被给予两组骨质疏松的小鼠时,正常小鼠的骨损伤减轻了,但对没有CB受体的啮齿动物没有影响,这意味着大麻素受体在调节骨质密度方面起了作用 其他实验将证实,CB受体信号调节疼痛和镇痛、炎症、食欲、胃肠运动、神经保护和神经退化,以及免疫细胞、激素和其他情绪改变神经递质(如血清素、多巴胺和谷氨酸)的起落。当四氢大麻酚或其内源性同类物质刺激时,大麻素受体会在细胞水平上引发一系列生化变化,从而抑制过度的生理活动。人体的免疫系统是一个神奇的生理奇迹,当病毒或细菌侵入者需要发烧时,它就像火炉一样开始工作。当这项工作完成后,内源性大麻素的信号会减弱火焰,冷却发烧,并恢复体内平衡。(大麻素endo、草药和合成物具有抗炎作用;它们确实能使身体降温。)但是,如果反馈回路失灵,如果导航灯的亮度过高,如果免疫系统对慢性压力反应过度,或者误以为身体里有异物,那么就会出现自身免疫性疾病或炎症性疾病。
内源性大麻素是已知的唯一参与“逆行信号传导”的神经递质,这是一种独特的细胞内交流方式,可以抑制免疫反应,减少炎症,放松肌肉组织,降低血压,扩张支气管通道,增加大脑血液流动(一种思维的冲动!),并使过度刺激的神经恢复正常。逆行信号是一种抑制性反馈机制,当其他神经递质发射过快时,它会让神经递质降温 在内源性大麻素系统被发现之前,逆行信号仅在大脑和神经系统的胚胎发育期间出现。内源性大麻素编排了“胚胎大脑中一系列广泛的发育过程,”约翰•麦克帕特兰博士解释说,包括神经干细胞的增殖和分化,这一过程是由CB受体传递的细胞外信号引导的。科学家将了解到大麻素受体信号也调节成人神经发生(脑细胞生长)和干细胞迁移。脑中的高内源性大麻素水平是由中风和其他病理事件触发的,这证明了内源性大麻素信号的神经保护功能。内源性大麻素系统的一项主要功能也就是大麻中所含大麻素的一项重要作用在本质上具有神经保护作用:保护脑细胞不受过多刺激。根据Mechoulam的说法,内源性大麻素系统是人体“综合保护网络”的一部分,与免疫系统和其他各种生理系统协同工作。他的发现对正统的科学理论提出了直接的挑战,因为它揭示了大脑有一个天然的修复包,这是一种内置的保护和再生机制,可以修复受损的神经和脑细胞。 具有讽刺意味的是,美国政府对大麻有害特性的不懈研究取得了惊人的科学发现,证实了这种草药的治疗作用。通过刺激CB-1和CB-2受体信号,大麻作为一种替代的“逆行信使”,模仿我们的身体试图保持平衡的方式。大麻是一种独特的草药,它能让我们的身体自然地工作。多亏了这种植物,科学家们已经能够破译神经细胞和大脑细胞用来交流的原始语言。从子宫到坟墓,历经无数代,内源性大麻素系统指引和保护着我们。但是科学界和普通大众之间存在着巨大的脱节。除了科学界的某些人,很少有人知道内源性大麻素系统。医生、记者、政府官员几乎没有人了解最新的科学研究,这些研究花了很长时间来解释为什么大麻是一种用途广泛的药物,为什么它是这个星球上最受欢迎的非法物质。

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