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CBD油

本文可以让你充分认识具有神奇疗效的CBD,它是什么,它有什么功效和药物原理,它的临床效果又是怎样的,衷心希望国内能早日开放相关政策,重视并研发CBD药物,造福国人。文字字数较多,但绝对让你受益匪浅。

首款以CBD为原料的大麻药物Epidiolex获FDA批准在美国上市,临床数据表现优异你想要知道的大麻二酚(CBD)资讯全在这

2018年6月25日,美国FDA宣布批准了制药公司GW的Epidiolex(大麻二酚,CBD)口服液上市,用于治疗2岁以上Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征患者,这是首款获美国FDA批准上市的含纯化大麻提取物的新药。Epidiolex可以有效地降低癫痫发作的频率,临床数据表现优异。GW公司Epidiolex两项III期临床结果分别发表在国际知名医学杂志《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》上。Epidiolex治疗Lennox-Gastaut症(LGS)的罕见癫痫的III期临床试验结果显示,与安慰剂相比,服用Epidiolex的患者的降低癫痫发作的中值减少更明显(44%对22%);在治疗Dravet综合症的罕见癫痫三期临床结果表现同样出色,CBD组患者每月发病次数从12.4次降到5.9次,明显优于安慰剂对照组。

1. 汉麻(工业大麻)的医疗用途

汉麻是指THC(四氢大麻酚)含量低于 0.3% 的大麻,大麻二酚(CBD)是药用植物大麻中的主要化学成分。与THC不同,CBD不仅没有致幻效果,而且在减轻炎症疼痛焦虑、精神疾病、癫痫等方面具有很大的应用价值。研究资料显示,内源性大麻素系统(ECS)负责管理食欲、记忆、情绪行为以及对疼痛的感知。CBD 是一种类似内源性大麻素结构和功能的物质,通过调控信号通路以及相关受体,进而缓解患者的相关神经系统类疾病。考虑到CBD良好的治疗效果以及较少的副作用,未来CBD在药用领域的市场拓展空间广阔。

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非毒成分大麻二酚(CBD)是药用植物大麻中的主要化学成分,提取自雌性大麻植株,具有抗炎杀菌、镇痛、抗焦虑、抗精神病、抗氧化、改善学习记忆、神经保护和减少肠蠕动等作用,可用于治疗厌食症、艾滋病、癫痫、多发性动脉硬化与帕金森病、预防心肌梗死、抑制神经胶质瘤细胞转移和抑制性激素分泌等。

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1.1. 大麻二酚(CBD)用于治疗焦虑、失眠睡眠障碍

CBD有助于缓解人的焦虑等情绪。人体有一个内源性大麻素系统(ECS),负责管理食欲、记忆、情绪行为以及对疼痛的感知,当出现问题时,内源性大麻素就会释放出来,然后与两种名为CB1和CB2的受体结合。CB1受体遍布全身,但最高浓度的CB1位于神经和免疫系统,CBD是一种类似内源性大麻素结构和功能的物质。CBD与CB1受体相互作用,科学证明它能增强CB1受体的活性,从而调节多种生理和心理过程,有助于治疗多种疾病。同时,5-HT1A是一种重要的血清素受体,帮助脑细胞传递血清素信号。血清素控制着食欲和睡眠等因素,CBD可以起到5-HT1A激动剂的作用,减少焦虑,改善人们的情绪。

美国HelloMD在线社区与Brightfield集团曾针对2400名医用大麻社区成员做了一次关于 CBD使用者的数据分析调查。受访者使用大麻二酚希望解决的前三大主要问题是焦虑、失眠或睡眠问题、关节疼痛和炎症。这三大问题也是当今社会较为普遍存在的问题,大麻二酚对它们的治疗效用受到了最广泛的关注。

CBD在缓解焦虑及失眠等方面应用较广。超过65%的受访者表示他们将大麻二酚产品用于治疗焦虑,近60%的人认为大麻二酚在失眠或睡眠问题上具有缓解作用。利用大麻二酚产品的关节疼痛和炎症患者超过 50%。除此以外,受访者认为其还可以起到抗抑郁、缓解肌肉紧张或压力、缓解偏头痛等作用。

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大部分消费者对CBD(大麻二酚)产品持正面态度。大麻二酚产品与传统药物相比受到了更多的受访消费者青睐。80%的受访者表示他们认可大麻二酚产品的有效性,42%的受访者已经用大麻二酚产品代替其他传统处方及非处方药。超过40%的用户认为大麻二酚产品的效 用远胜非处方药,约30%受访者认为大麻二酚产品效用远超处方药。极少数受访者对大麻二酚产品的有效性持否定态度。

1.2. 大麻二酚(CBD)用于止痛消炎

研究表明, CBD 可以通过影响ECS受体活性, 减少炎症和与神经递质的相互作用来帮助减轻慢性疼痛。内源性大麻素系统(ECS)通过神经递质与神经系统中的ECS受体结合。例如, 一项对大鼠的研究发现, CBD 注射液减少了手术切口的疼痛反应, 另一项大鼠研究发现口服 CBD 治疗可显著减少坐骨神经疼痛和炎症。一些研究还发现, CBD和THC的结合是有效的治疗与多发性硬化症关节炎有关的疼痛。

由于CBD潜在的抗炎、低毒和非神经毒性,有人用其作为胶原性关节炎的治疗剂,对于治疗类风湿性关节炎也有一定的疗效。体外实验显示,CBD可以显著降低腹膜巨噬细胞产生的TNF和NO。CBD通过对环氧合酶和脂氧合酶的双重抑制来发挥抗炎作用。多种慢性疾病如肝炎、肺炎、肾炎的发生均与过量的自由基的产生和炎症反应有关,CBD具有较好的抗炎抗氧化功能。

1.3. 大麻二酚(CBD)的神经保护作用

CBD 具有一定的神经保护作用,其活性机制为对某些重要的信号通路的调控、激活关键基因 PPARγ 的转录和降低神经性炎症的发生等。CBD 对难治性癫痫具有一定的抑制效果,且能减少癫痫的发作频次。

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CBD在人体内能够通过多种方式应对氧化应激损伤。氧化应激(OS)是自由基介导的活性作用,是导致细胞衰老和损伤的重要因素。临床前及临床研究表明,CBD药动学性质良好,注射后能够迅速通过血脑屏障,脑神经保护作用显著。如下图所示,CBD能够通过多种途径发挥神经保护作用。

CBD对于帕金森病( Parkinson’s disease,PD) 和阿尔茨海默症( Alzheimer’s disease,AD)也有抑制作用。研究发现,β-淀粉样肽聚集和微神经胶质细胞的激活与 AD 的发生联系紧密。CBD主要是通过神经元蛋白和trkA( 神经生长因子受体) 介导抑制与PD密切相关的神经毒物质MPP + ( 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)的作用,MPP + 可导致神经元细胞的死亡和神经突的缺失。

1.4. 大麻二酚(CBD)抗肿瘤

CBD主要通过抑制癌细胞增值或者诱导癌细胞凋亡来治疗癌症。CBD对神经胶质瘤、白血病和前列腺癌也具有一定的抑制作用。无血清条件下,CBD和他莫昔芬(tamoxifen,抗雌激素)与C6神经胶质瘤细胞共同孵化,对神经胶质瘤表现出一定的抑制作用。CBD 通过半胱天冬酶的激活和活性氧的参与等机制诱导人类神经胶质瘤细胞U87和U373的凋亡。CBD 通过对 NOX4和p22 phox 的调控导致活性氧簇( ROS) 的增加而实现对 EL-4、Jurkat 白血病细胞的抑制。CBD同样也可以阻滞前列腺癌细胞的增殖或诱导其凋亡。

1.5. 大麻二酚(CBD)介入代谢和免疫调节

研究表明,CBD对于早期糖尿病患者具有一定的控制效果。CBD 可通过调控炎性因子水平、控制干扰素的产生等起到代谢和免疫调节作用。CBD 可通过抑制胰腺炎的发生和炎性Th-1 相关细胞因子的产生,降低糖尿病的发生几率;另一方面,针对早期糖尿病, CBD 处理可大大降低促炎性因子 IL-12 水平。

1.6. 其他主要的医疗用途

研究表明,CBD对血管、缺血性肝损伤和慢性酒精中毒引起的肝损伤均有一定的保护功能。由于CBD具有PPARγ的激活介导的血管扩张活性,而PPARγ配体在控制炎症、动脉粥样硬化、II 型糖尿病、肿瘤和肥胖中均起着非常关键的作用,因而CBD可以作为PPARγ 的促进剂,起到保护血管的作用。

此外CBD具有明显的抑菌活性。CBD 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 EMRSA-15 和 EMRSA-16和耐氟喹诺酮金黄色葡萄球菌 SA-1199B 均有一定的抗菌活性,其最低抑菌浓度范围仅为0.5~2μg /ml。

2. 大麻提取药物在创新药领域崭露头角

首款大麻提取物药物获得FDA批准。2018年6月25日,美国FDA宣布批准了制药公司GW的Epidiolex(大麻二醇,CBD)口服液上市,治疗2岁以上Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征患者,这是首款获美国FDA批准上市的含纯化大麻提取物的新药。Epidiolex是一种口服的、高纯度大麻二酚(Cannabidiol,CBD)提取物液体制剂。

适应症方面,Lennox-Gastaut综合征是一种严重的儿童癫痫,是最难治疗的儿童常见癫痫综合征之一,约占儿童癫痫的5%-10%。该疾病发病高峰为3-5岁之间,约80%的儿童癫痫发作会迁延至成年;Dravet综合症又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severemyoclonicepilepsyininfarlcy,SMEI),是一种临床少见的难治性癫痫综合症,对所有抗癫痫药物均不敏感,总体发病率约为1/20000-40000,约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%。

Epidiolex治疗癫痫的效果在三项(共招募了516名患者)随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中得到了验证。其中表明Epidiolex与其他药物联合使用,与安慰剂相比,可以有效地降低癫痫发作的频率。

2.1. Epidiolex治疗LGS综合征的III期临床数据发表在《柳叶刀》

2018年1月,国际权威医学杂志柳叶刀公布了GW Pharma针对Epidiolex治疗Lennox-Gastaut症(LGS)的罕见癫痫的III期临床试验结果。2015年4月28日-2015年10月15日,共有171名LGS患者入组,他们的癫痫发作不受其当前的AED治疗控制,在现有治疗的基础上,随机接受了Epidiolex(大麻二酚)或安慰剂治疗。临床试验是双盲对照,86名患者接受Epidiolex制剂治疗,而85名患者接受安慰剂组对照治疗。所有患者接受了14周的治疗,其中2周为剂量逐步提升的治疗阶段,剩余12周为稳定的维持治疗阶段(起始治疗阶段的剂量为2.5mg/Kg,维持治疗阶段剂量为20mg/kg)。

Epidiolex能够显著降低癫痫发病次数。如图3和图4所示,按照患者癫痫发病次数降低比例分别为≥25%,≥50%,≥75%和100%区间来看,在起始治疗阶段和维持治疗阶段,实验组在降低癫痫发病比例方面表现突出,在维持治疗阶段,有6%的患者发病次数降低至0。在起始治疗阶段和维持治疗阶段的各个区间,实验组和对照组大部分显示出显著的统计学差异(P<0.01%)。

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从所有患者统计的单月癫痫平均发病次数同比降低比率方面,实验组在起始治疗阶段和维持治疗阶段均表现出明显的优势。如图5所示,在起始治疗阶段,实验组与对照组相比,单月癫痫发病次数平均降低21.13次(EMD,estimate median difference),在维持治疗阶段,单月癫痫发病次数平均降低23.27次。由于实验组和对照组在试验过程中有部分人员退出,如图6所示,剔除中途退出人员数据后,单月癫痫发病次数降低更为明显。在起始治疗阶段,单月癫痫发病次数平均降低26.06次,在维持治疗阶段,单月癫痫发病次数平均降低31.03次。从数据可以看出,整体而言接受Epidiolex治疗的患者便显出更低的癫痫发病次数,并且与对照组相比表现出显著的统计学差异(P<0.01%)。

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在14周的试验结束后,对实验组和对照组的患者进行满意度问卷调查。从数据来看,接受Epidiolex治疗的患者表现出更高的满意度,在身体状况显著变好的一组(very much improved)中,实验组是对照组的3倍(18%对6%)。这些结果意味着pidiolex治疗对患者的病情有积极的影响。

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总整体结果而言,与安慰剂相比,服用Epidiolex的患者的单月癫痫发作次数的中值减少更明显(43.9%对21.8%),该研究的主要终点是在14周的治疗期(两周剂量递增期后接着维持12周)。副作用方面,86%的实验组患者出现了副反应(86人中的74人),69%的对照组患者出现了副反应(85人中的59人),副反应属于轻度或中度,主要表现为腹泻嗜睡、发烧、食欲不振、呕吐等,但整体属于可控范围。

2.2. Epidiolex治疗Dravet综合征III期临床结果发表在《新英格兰医学杂志》

2017年5月,GW Pharma在国际权威杂志-《新英格兰医学杂志》上发表了其大麻二酚(CBD)液体制剂Epidiolex在治疗Dravet综合症的罕见癫痫三期临床结果。试验入组120名Dravet综合症患者,实验组服用剂量为20mg/kg/天,对照组为双盲安慰剂组,主要的临床终点为14周窗口治疗期结束后癫痫发病频率对比治疗前的变化。

从主要临床重点来看,大麻二酚在缓解患者发病次数方面效果明显。患者在观察4周后使用14周CBD或安慰剂,从表3数据结果来看,CBD组患者每月发病中位数从12.4次降到5.9次,而安慰剂组从每月14.9次降到14.1次,发病次数明显降低。

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从次临床终点结果来看,与治疗前相比发病次数比例降低超过50%,实验组是对照组的两倍,意味着实验组至少降低癫痫发病频率的50%。从具体比例来看,有43%的CBD组患者发病次数减半,而只有17%安慰剂组患者发病次数减半。另有4.9%患者使用CBD后癫痫消失,而安慰剂组没有彻底控制的病例。

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副作用方面,实验组比对照组出现副作用的概率更高,主要体现在腹泻、呕吐、疲劳、发烧、嗜睡等方面,但整体属于轻度或中度,相对可控。其中93%的CBD组患者和75%的对照组患者出现了一定程度的副作用,在病人所有的副作用中,89%属于轻度或中度副作用(其中CBD组84%的副作用、对照组95%的副作用)。

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3. 海外工业大麻合法化进程加速,下游应用逐步打开

3.1. 工业大麻合法化全球扩张

2017 年以来多个国家实现医用大麻合法化,大麻合法化浪潮遍及全球。2017 年,新西兰取消了医生开经许可的 CBD 产品并允许国内生产医用大麻产品,德国规定某些重大疾病患者可以使用医用大麻产品,巴西颁发了首个大麻类药物许可证,阿根廷也通过了医用大麻合法化的法案。2018 年10月娱乐大麻在加拿大的合法直接冲击了世界对于大麻的认知,加拿大也成为世界第二个大麻全面合法化的国家。

2018年12月20日,美国实现了全国范围内的工业大麻合法化。截止 2018 年 12月底,美国已经实现 33 个州医用大麻合法化,10 个州娱乐大麻合法化。此外,12 月 20 日,美国总统特朗普在2018 年《农业法案》上签字,全美范围内工业大麻全面合法化,大麻二酚也在美全面合法化。

截至2019年1月,全球有41个国家宣布医疗用大麻合法,超过50个国家宣布CBD合法,其中乌拉圭、加拿大是全球仅有的二个使用大麻(包括工业大麻和娱乐大麻)合法化的国家,不过仍对大麻持有量做出严格规定。

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3.2. 全球工业大麻市场规模迅速提升
全球大麻市场价值超百亿美元。根据欧瑞国际的数据,2018年全球大麻合法市场约120亿美元,至2025年合法产品市场规模将达到1660亿美元。大麻提取物CBD市场规模也将迎来快速增长,据Bright Field Group预计,全球CBD大麻二酚产业价值在2019年将达到57亿美元,到2021年将达到181亿美元。

北美市场放开后,由于快速提升的工业大麻需求,短期内供给缺口明显,需要通过进口工业大麻获取提取物或原料。而中国有云南和黑龙江两个省份已获取许可种植工业大麻,国内工业大麻产业迎来良好的发展机遇。

4. 国内工业大麻加速布局,长期看下游应用领域拓展

工业大麻的产业链有种植、生产、应用等几大领域,上游主要是植株种植,中游是工业大麻生产,下游主要是应用类产品,如食品饮料、保健品及药品等。

4.1. 产业上游:工业大麻种植

我国目前黑龙江和云南两地具有合法化工业大麻种植资格,根据国家统计局数据,2016 年我国大麻产量 7.7 万吨,较 2015 年增长5万吨,增幅达到185%。

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我国CBD处于发展初期,能量产CBD的只有汉素生物,目前下游应用市场还未打开,国内仍处于监管状态。国家禁毒委员会于2019年4月1日(周一)上午10时在国务院举行的新闻发布会上表示:“工业大麻”的生产、种植、储存、运输在我们国家是有严格的管理程序和总量控制,是在政府有关部门的严格监管下进行的。在很多国家将大麻合法化的前提下,中国将更加严格加强对“工业大麻”的监管,堵塞各方面漏洞,健全各种各样的管理制度。

4.2. 产业中游:工业大麻的加工和CBD萃取

工业大麻目前在国内的主要用途是纺织纤维。2017年我国工业大麻总产值约75亿元,其中纺织纤维的占比达到76%,食品占比为7%,大麻二酚(CBD)占比仅5%。

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我国 CBD 行业处于发展初期,低含量的CBD提取工艺包括:采摘花叶、烘干、粉碎、溶萃取和超临界萃取,产品形式呈膏状物,包含有多种化学成分,其中有许多不明化学成分在内,在使用过程中受到许多限制。高纯度的CBD多以工业制备色谱技术分离纯化,但因技术含量高,设备生产能力小,要想实现大规模生产比较困难。

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4.3. 产业链下游-大麻二酚(CBD)主要用于医药领域

CBD在国内尚不允许用于食品和化妆品。由于大麻二酚(CBD)的特殊性质,除食品饮料外,主要用于医药行业。工业大麻在我国历史上也称火麻,火麻仁进入《中国药典(2010版)》,除去杂质及果皮炮制后,作为中药用于润肠通便,因此目前我国工业大麻在医疗方面主要做中药材使用。

我国对工业大麻监管严格,现行法律和政策允许工业大麻使用,但局限在大麻仁可作为中药使用,也可用于保健食品,大麻叶提取物等可用于化妆品,CBD的应用仍然受到严格的监管。因此从短期来看,CBD提取后将以出口为主。

长期来看,CBD等提取物的药品研发是产业链的制高点。如北美等放开工业大麻后,从种植领域到下游的食品饮料添加,壁垒性相对较低,竞争相对较为激烈。近期国内多家公司介入工业大麻领域,具备种植资质的企业已达45家,在需求尚未明朗的情况下,贸然进入种植领域对于没有种植经验的企业来说,在种植、CBD提取、出口、价格等方面仍面临较多的风险。而作为具备治疗疾病的专利大麻提取物药品,未来将是工业大麻行业长期发展的方向。在工业大麻药品研发领域,英国GW公司在医药领域的长期耕耘已步入收获期。

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5. 国内相关标的

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声明:坚决反对一切中国国内的娱乐性大麻和毒品,毒品有害,文章目的只是陈述客观现象,正视大麻有益的部分,仅作为医疗参考。本文部分内容来源于网络,内容观点归作者所有、不代表本人观点,不构成任何投资或应用建议。

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