向抑郁症说不!

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昨日一则消息引起娱乐圈的极大轰动,曾被称为韩娱小公主的崔雪莉在其自家住宅自杀身亡。

 消息传出,很多粉丝不敢相信,崔雪莉之前的众多“放飞自我”的行为也随即被解读为“抑郁症”引起的求助行为。

崔雪莉生前因为种种怪异行为而导致长期恶言恶语的网络暴力,在其自杀身亡后,微博上甚至有“没有一片雪花是无辜的”刷爆了话题。

与此同时,我们的官媒也针对此事发声希望“大家能够敬畏生命,尊重生命,抵制语言暴力”,官媒指出,雪莉遭受网络暴力是其自杀原因之一……

      “抑郁症”这个名词再一次出现在我们的眼前,回顾一下那些因为抑郁症离开我们的人。

向抑郁症说不!

抑郁症已经成为社会的高频词汇,也是我们身边的一种常见病。

患有抑郁症是一个极其痛苦的经历。抑郁症患者本人过的很痛苦,他的亲人和朋友也不会好过到哪里去。一位妻子曾这样分享她的感受:长达5年的时间里,丈夫病情总是反反复复,时好时坏。作为妻子,我能感觉自己也经历了各种情绪的折磨:责怪,不理解,痛苦,后悔,焦虑,无助,绝望……在病情最严重的时候,那种铺天盖地吞噬性的负面能量,感觉瞬间就能把自己吞没,什么都不想做,只想逃跑……但是,爱和同情又带我回来,坚持,循环往复。

抑郁症是什么?

抑郁症,亦称忧郁症,是一类以抑郁心境为主要特点的情感障碍。它主要包括:重度抑郁症、持续性抑郁症、季节性抑郁症。它们的共同表现为:长时间持续的抑郁情绪,并且这种情绪明显超过必要的限度,缺乏自信,避开人群,甚至有罪恶感,感到身体能量的明显降低,时间的感受力减慢,无法在任何有趣的活动中体会到快乐。这类障碍还会造成患者的躯体功能失调,如睡眠紊乱或食欲暴进或减退、痛觉等。

随着社会的发展,抑郁症的发病率越来越高。据世界卫生组织(WHO)表示,目前抑郁症已被认为是导致自杀的最大原因。截至2018年3月,全球有超过3亿人患有抑郁症。2009年知名医学杂志《柳叶刀》上一篇估算,中国的抑郁症患者已达9000万。换句话说,在你我的身边,平均每15人中间就有1名抑郁症患者。

最棘手的疾病之一

如此庞大的规模加上又如此严重的疾病,已经成为一个社会问题。抑郁症,最可怕的地方在于,它不会因为你的职业,身份或者成就,就轻易地放过你。抑郁症也是一个最棘手的疾病,主要表现在以下几方面:

  1. 抑郁症病人并不能明显地被识别出来。我国的抑郁症识别率仅为21%,远低于世界平均的55.65%。另外,接受干预和治疗者仅10%。这也就意味着,近八成抑郁症患者没有被“发现”,九成抑郁症患者没有得到专业治疗。
  2. 抑郁症很容易与精神分裂症等疾病混淆。据保守估计,约20%的抑郁症患者,因伴随幻觉和妄想被误诊为精神分裂症。另外,双相情感障碍更为复杂。它是指既有躁狂或轻躁狂发作,又有抑郁发作的一种心境障碍。得了双相情感障碍,就是一种生不如死的体验。
  3. 抑郁症不被大家理解,很容易被人误解。很多人认为抑郁症只是个压力适应问题。只要调整调整,增加抗压能力,就能解决问题。包括很多心理咨询师在内,认为抑郁症是一个心理疾病,没有器质性的病变,用心理治疗就可以解决。
  4. 对于抑郁症,目前没有特效药。现在的一线的抗抑郁药,只对大约30%的病人有效。
  5. 迄今为止,科学界还没对抑郁症的成因给出满意的答案。
  6. 最关键的一点,如果我们不能彻底理解抑郁症,不能搞清楚它的发病机理,就谈不上解决它。

科学家向抑郁症说不

任何在宏观上表现出来的情绪问题或心理问题,都有相对应的物质基础。具体来说,就是有一个脑的病理机制。如何阐明这个机制,这就是脑科学家的任务。

生活中,正常人的情绪不是一成不变的,总是起起伏伏的,遇到喜事,比如结婚生子,我们会高兴;遇到亲人重病,重要的考试没有通过,受到了不公平的待遇,我们也会情绪低落。但是,我们很快就能这件事走出来,回归到正常。但是,抑郁症患者并不是这样,他们的情绪永远在正常基准线以下,再不能体验快乐的情绪。

我们想知道,在他们的大脑之中,到底发生了什么?

20世纪50年代,“单胺代谢异常假说”被提出,认为中枢神经系统突触间隙单胺类递质浓度水平,或功能下降是抑郁症的生物学基础。增加单胺类递质的含量,是临床各种治疗抑郁症手段的共同途径。

向抑郁症说不!

五羟色胺是一种单胺类神经递质,是在突触传递中担当“信使”作用的特定化学物质。正常情况下,大脑中控制情绪的神经元会借助五羟色胺往返穿梭,传导适当的信号。但是,当大脑抑郁的时候,这种传导机制就失灵了。当时的科学家们认为大脑好比一锅汤羹,缺乏什么递质就补充什么。于是, 著名的制药公司美国礼来公司的科学家设计了一个名为氟西汀的抗抑郁药,这种药物可以使情绪递质五羟色胺的浓度在突触之间升高,从而达到治疗抑郁症的效果。

但是,单胺假说并不能和抑郁症划等号。一是科学家发现,给予增加五羟色胺的药物后突触内的五羟色胺很快就上升,但改善抑郁症的症状需要好几周才出现;另外一些同样是能增加突触间隙单胺浓度的药物,对治疗抑郁症没有作用。这说明,一定还有其他的机制在起作用,或者还有其他几种机制共同起作用。

浙江大学医学院胡海岚教授在《nature》发表两篇长文报道了外侧缰核的放电模式改变可诱发抑郁样行为,而阻断外侧缰核的这种放电改变可产生快速抗抑郁的疗效。说明外侧缰核放电异常参与了抑郁症的发生。

近些年来,随着研究的深入,一些科学家提出了“抑郁症神经环路学说”。

神经环路是大脑神经系统进行信息传递和信息加工的基础。大脑内兴奋性神经环路和抑制性神经环路的平衡是大脑发挥正常生理高级功能的保障;反之,如果神经环路发生异常或兴奋抑制环路的平衡被打破,将导致精神疾病。

越来越多的证据表明,抑郁症的发病机制及其发展与神经环路的建立与调节有着密切的关系。从神经环路水平进行研究对于阐明抑郁症的发病机制、诊断及治疗具有重要作用。

那么什么是“抑郁症神经环路学说”呢?

假如你看过《头脑特工队》这部电影,就会更好地理解这个学说。在这部影片里,主人公女孩的大脑里有五个小人,乐乐、怕怕、怒怒、厌厌、忧忧,分别负责五种情绪。换句话说,大脑内不同的神经环路介导不同的情绪,在正常情况下,他们保持相对平衡。

电影《头脑特工队》

这一学说认为,抑郁症是因为人长期沉浸于种种压力应激之下,情绪得不到调节,让本来短暂的情绪变化经过长期积累,进而导致介导情绪的神经环路发生持久性的平衡失调。

也就是说,影片中负责忧伤的蓝色小人会特别强大,把负责快乐的黄色小人欺负得躲起来,再也不会出现。所以主人公女孩就不会再有快乐的情绪了。

如果这个猜测是正确的,就必须在大脑中能找到这个“病理改变”的神经环路,并阐明其机制。

就在今年的1月15日凌晨,李晓明教授团队在发表了题为Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior的研究论文,发现了一条参与抑郁症发病的新神经环路并揭示了大麻治疗抑郁症的新机制,为认识抑郁症的神经环路提供了崭新的认识,并发现了潜在的治疗靶点。

虽然我们做过这这么多的介绍,但是其实我们对抑郁症的病理机制仍然知之甚少。临床上对于抑郁症的诊断主要通过患者自述,并且,临床针对抑郁症的治疗药物主要是通过提高脑内化学递质的水平来达到抗抑郁的效果,起效很慢,而且只在20%~30%左右的病人中起效。因此,研究抑郁症的发病机制对于其诊断和治疗具有重要意义。

医用大麻:抗抑郁治疗的新曙光

早在千年之前传统医学的经典文献《皇帝内经》中,就记载了古人医用大麻的案例。大麻是一种非常有效的止痛剂,同时对恶心、呕吐也有较好的疗效。大麻的医用史可追溯到 5000 年以前,可以用于疼痛、呕吐、癫痫等症状。

关于李晓明教授团队最新的这项研究:首先,他们发现了参与抑郁症发病的一条新的神经环路-杏仁核的胆囊收缩素阳性神经元投射到伏隔核的抑制性神经元,进一步发现在社会压力应激导致的抑郁动物模型中。该环路的突触活动显著增强,利用光遗传技术抑制这条神经环路的活动可以有效克服抑郁症状。

其次,他们发现大麻素受体在这条环路特异性表达,并且在抑郁动物模型中该环路上的大麻素受体表达显著降低。敲降该环路上的大麻素受体也可以导致环路突触活动增强和小鼠易感抑郁的表型。更重要的是,他们发现外源性地给予人工合成的大麻可以逆转社会压力导致的抑郁样行为。

这些发现不仅揭示了大麻抗抑郁的分子和环路机制,推进了人们关于抑郁症发病机理的认识,并为抑郁症的临床诊断和治疗提供了新的分子靶点。

大脑“恐惧中心”杏仁核,存在两条感知“愉悦”和“厌恶”的神经环路

据了解,在长达五年的研究中, 浙江大学李晓明教授团队主要关注一个叫做杏仁核的脑区。杏仁核位于掌管情绪的边缘系统中,在大脑深处,因形状酷似杏仁而得名。杏仁核在在下至爬行动物,上至人类的大脑都存在,传统研究表明,杏仁核主要掌管我们的恐惧记忆。但是近些年来研究认为,杏仁核可能参与情绪的编码。

他们首先利用原位杂交等技术分析了杏仁核的基因图谱,意外地发现一种名为胆囊收缩素的肽类在杏仁核高表达。为了研究这类胆囊收缩素阳性神经元在情绪编码中的作用,他们采用一种名为“实时位置条件偏好”的行为范式,将小鼠放入一个可以自由穿梭的两箱内,然后在一侧箱子给予光遗传刺激激活小鼠脑内杏仁核的胆囊收缩素肽类神经元。

课题组在观察小鼠行为的时候,有趣的事情发生了。他们发现,小鼠一旦进入光刺激区域时,几秒后,它就会快速逃回另一侧。久而久之,小鼠就不愿到光刺激区域探索。这就说明,光激活杏仁核的胆囊收缩素神经元带给了小鼠“厌恶”的情绪体验。

相反,课题组发现,如果利用光遗传同样地激活杏仁核不表达胆囊收缩素的神经元,小鼠会表现出对光照区域的“喜爱”,这就说明这些杏仁核胆囊收缩素阳性和阴性神经元编码了“厌恶”和“愉悦”两种截然相反的情绪体验。

进一步研究发现,这两群杏仁核神经元除了基因表达的差异,它们在神经环路投射上也存在很大的区别。虽然这两群杏仁核神经元都投射到一个叫做伏隔核的下游核团,但是胆囊收缩素阳性神经元主要和伏隔核表达多巴胺受体2型的抑制性神经元形成突触联系。

相反,胆囊收缩素阴性神经元主要和伏隔核表达多巴胺受体1型的抑制性神经元形成突触联系。“这是首次同时从基因和环路的水平鉴定了杏仁核表达愉悦和厌恶的候选基因及其相关的神经环路。”李晓明教授解释道。

杏仁核相关的“厌恶”神经环路突触活动异常介导抑郁症状

临床抑郁症患者尸体解剖和影像学等证据都表明,“杏仁核”的体积在抑郁症患者中增大,并且当抑郁症患者面对负性情绪刺激时,他们的杏仁核也被显著被激活,这提示杏仁核可能在抑郁症的发病过程中扮演着非常重要的作用。

为了证实杏仁核这两条编码“愉悦”和“厌恶”神经环路在抑郁症中的作用,他们用了一种名为“社会应激挫败”的抑郁模型。他们将实验小鼠放入攻击性强的CD1品系小鼠的笼子里,一旦实验小鼠进入,CD1小鼠会立即追打和攻击实验小鼠,这个攻击过程持续10分钟,连续10天。

在第11天,这些实验小鼠被放入一个社会交互的旷场中,将CD1小鼠放在旷场中央,一部分小鼠表现出社会逃避,不愿意和CD1小鼠进行社会交流,他们称这些小鼠是悲观型小鼠。课题组进一步利用“悬尾实验”和“糖水偏好实验”发现,这些悲观小鼠表现出“行为绝望”和“快感缺失”,即当被倒立悬挂时,悲观小鼠更早地表现出放弃挣扎的状态,并且它们对平时喜欢的糖水奖励也无动于衷。

相反,另外一群小鼠在经历10天社会应激后,在第11天仍然愿意与CD1小鼠进行交流,这些小鼠被称为乐观型小鼠。“生活中,即使面对同样的压力时,有部分人更容易消沉,甚至进入长期的抑郁状态,这与他们大脑有关。”该论文的第一作者沈晨杰博士解释道。

接着,他们利用离体脑片电生理记录等技术发现,杏仁核相关“厌恶”神经环路的活动在悲观型小鼠中异常活跃。如果人为地光遗传学抑制杏仁核“厌恶”环路的神经元活动,可以逆转悲观型小鼠的抑郁样症状,表现为悲观型小鼠主动接近CD1小鼠与它交流,并且掉入水中的求生欲和对糖水的喜好都大大增强。

相反,如果在正常小鼠中持续激活脑内杏仁核的“厌恶”环路,这些正常小鼠慢慢地表现出行为绝望和快感缺失的抑郁样表型。“这就说明脑内杏仁核胆囊收缩素相关的厌恶环路可以双向调节抑郁行为,这为以后治疗抑郁症提供了一个新的治疗策略。”该论文的第二作者郑迪博士说。

大麻素受体“刹车失灵”,介导抑郁小鼠中“厌恶”环路突触活动的增强

为了进一步研究悲观小鼠杏仁核相关“厌恶”环路活动增强的具体分子机制,他们利用原位杂交技术发现,大麻素受体大量表达在杏仁核胆囊收缩素肽类神经元阳性的“厌恶”神经环路中。

什么是大麻素受体?大麻素受体是人的中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体之一。大麻素受体主要位于突触前膜,脑内的大麻素受体不仅可以被令人上瘾的大麻主要成分植物性大麻素THC所激活,也可以被存在于神经系统突触后膜产生的内源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油所激活。

当神经环路上的突触活动过强时,突触后的神经元会产生内源性大麻素“逆行”到突触前激动大麻素受体,被激活的大麻素受体可以抑制突触前递质的释放,从而起到反馈性的调节。“如果把神经环路的突触活动比作为高速行驶的汽车,那脑内的大麻素受体就是这辆汽车的刹车系统。”沈晨杰博士说。

小鼠脑内杏仁核区域胆囊收缩素(Cholecystokinin,CCK)和大麻素受体(Cannabinoid receptors,CB1)共表达情况

这些在杏仁核“厌恶”环路中高表达的大麻素受体和抑郁症又有什么关系呢?他们在悲观小鼠的脑内发现,其大麻素受体的表达水平较对照组小鼠和乐观小鼠明显降低,离体和在体电生理证据表明,悲观小鼠脑内降低的大麻素受体表达使得杏仁核表达‘厌恶’的神经环路,其面对压力时的过度突触活动不能被有效抑制。

并且,如果利用病毒敲降正常小鼠“厌恶”环路中的大麻素受体,这些小鼠会表现出对压力的易感性,即当它们面对社会应激压力时,更容易表现出抑郁样的行为表型。

“我们的结果证明大麻素受体对于杏仁核“厌恶”情绪的表达至关重要,一旦其表达或功能下降,都会导致杏仁核厌恶情绪的过度表达,就好比是行驶在高速公路上无法刹车的汽车,最终酿成大祸。”沈晨杰博士解释道,“值得注意的是,2007年一款一度被推崇的新型减肥药,也就是大麻素受体的拮抗剂利莫那班在全球市场被紧急撤回,主要是因为它在减肥的同时还会导致抑郁,我们的研究提供了大麻素受体功能下调导致抑郁症的神经环路解释。”

既然抑郁小鼠中杏仁核“厌恶”环路中的大麻素受体表达下降,导致了突触活动增强和厌恶情绪过度表达。那么如果人为给予外源性大麻素,能否起到抗抑郁效果呢?他们利用套管注射等方法,在抑郁小鼠脑内注射了人工合成的大麻,发现可以有效地逆转小鼠的抑郁样症状。

“医用大麻用于抑郁症的治疗仍有很长一段路要走。”李晓明教授说,“但是,我们的研究提示大麻素受体可以作为一个抑郁症诊断的分子标记物,我们目前已经成功设计并合成了针对大麻素受体的临床用PET示踪剂,正在开展相关的临床研究。”

“这项工作非常新颖,具有高度的原创性,实验设计严谨,利用多种技术从分子、细胞、环路和行为等不同层面,在概念上更新了我们对重度抑郁症发病机理,应激神经生物学和杏仁核环路结构和功能的认识,并必将对这些领域产生重要影响。”

“实验设计巧妙,结果不仅有趣,而且非常有实用价值,具有广泛的意义。”

“这项工作提供了让人信服的数据,证明了杏仁核胆囊收缩素阳性神经元到伏隔核环路中的大麻素受体在调节抑郁样症状中的重要性。”

Nature Medicine杂志评审专家对这一研究给了很高的评价

 如果你身边有正在被抑郁困扰的朋友,请你把本文的内容分享给他。请记得:对于抑郁症的病人来说,劝说、鼓励、批评、鄙视都没有作用,甚至还有可能起到反面作用。一定要告诉你的朋友,抑郁症不是简单的心理问题,而是一种大脑的病理改变,需要及时规范治疗。

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